ANEXT安龄生物 | 肿瘤细胞来源的胞外囊泡介导抗PD-L1治疗的机制

　　免疫检查点抑制剂抗PD-1/PD-L1的发现是人类对抗癌症的里程碑，可有效提高各种晚期癌症患者的生存期。然而，由于原发及继发性抵抗的发生，抗PD-1/PD-L1治疗的临床响应率不高，仅为15-30%。目前，我们对抗PD-1/PD-L1治疗抵抗的机制知之甚少。肿瘤起源的胞外囊泡（Tumor cell-derived extracellular vesicles, TEVs）含有高水平的PD-L1，可抑制机体系统性的免疫反应。研究报道，TEVs的PD-L1水平与抗PD-1/PD-L1治疗的愈后负相关，这表明TEVs参与抗PD-1/PD-L1治疗抵抗的发生，然而相关的机制仍不清楚。

　　2022年10月11日，中国免疫学会官方期刊Cellular & Molecular Immunology刊登了一篇题为“Tumor extracellular vesicles mediate anti-PD-L1 therapy resistance by decoying anti-PD-L1”的研究论文(doi: 10.1038/s41423-022-00926-6)。

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　　该研究表明肿瘤细胞外囊泡通过诱骗抗PD-L1调节抗PD-L1治疗耐药性。研究发现PD-L1+ TEVs在很大程度上诱骗了αPD-L1, TEVs结合的αPD-L1被巨噬细胞更快地清除，导致对肿瘤PD-L1的封锁不足和随后的αPD-L1治疗耐药。通过Rab27a或Coro1a敲除抑制内源性TEVs产生逆转αPD-L1治疗耐药性。

　　在这项研究中，研究人员首先在体外发现TEVs可通过PD-L1与肿瘤细胞竞争结合抗PD-L1。接着通过邻位连接技术，研究人员将每个与抗PD-L1结合的肿瘤细胞膜PD-L1分子可视化为一个红色荧光点。通过该方法，发现回输外源性TEVs可明显减少小鼠肿瘤组织中的红色荧光点，而通过敲除Rab27a抑制肿瘤细胞内源性EVs的分泌则可明显增加肿瘤组织中的红色荧光点（图1）。

　　图1 近位连接技术显示抗PD-L1与肿瘤细胞膜PD-L1的结合

　　（图源：Chen, et al., CMI, 2022）

　　同时，伴随着肿瘤小鼠体内TEVs的增加或减少，抗PD-L1的治疗效果分别被抑制或提升。在抗PD-L1治疗抵抗的小鼠肿瘤模型中，提高抗PD-L1的治疗剂量及抑制内源性TEVs的分泌均可有效废除治疗抵抗，充分表明TEVs介导了抗PD-L1治疗抵抗的发生。

　　此外，研究人员还发现与TEVs结合的抗PD-L1的体内分布发生明显变化，可更多的被组织巨噬细胞及外周血单核细胞所吞噬（图2），从而更快的进入溶酶体降解途径。通过临床药物培西达替尼（PLX3397）抑制巨噬细胞的生成，可明显增加血清中游离抗PD-L1的浓度，促进抗PD-L1与肿瘤细胞PD-L1的结合，并废除抗PD-L1的治疗抵抗（图3）。

　　图2 TEVs结合改变抗PD-L1的体内分布

　　（图源：Chen, et al., CMI, 2022）

　　图3 临床药物培西达替尼废除抗PD-L1的治疗抵抗

　　（图源：Chen, et al., CMI, 2022）

　　最后，研究人员发现与抗PD-L1相比，抗PD-1具有更好的抗肿瘤作用。抑制内源性TEVs分泌之后，两者却表现出类似的治疗效果。不过，在抗PD-L1治疗的肿瘤小鼠体内检测到更少的PD-1阳性调节性T细胞，而该细胞与免疫检测点治疗后的超进展疾病相关（图4）。因此，在废除TEVs对抗PD-L1的“诱捕”之后，抗PD-L1治疗引起超进展疾病发生的可能性更低，因而，相较于抗PD-1，抗PD-L1可能更适用于临床肿瘤的治疗。

　　图4 抑制内源性TEVs分泌的治疗效果

　　（图源：Chen, et al., CMI, 2022）

　　安龄科研团队在相关的研究中也发现癌细胞可以通过细胞外泌体的形式影响免疫系统，而携带PD-L1的癌细胞衍生的外泌体能抑制T细胞功能从而促进肿瘤生长。另外一方面，肿瘤来源的外泌体可以作为抗原递送系统，并可以以CD4 +和CD8 + T细胞依赖性方式阻止自体肿瘤的发展。

　　在I期临床试验中，抑制肿瘤外泌体PD-L1的分泌比现在PD-L1抗体疗法肿瘤治疗中要更为有效；当抑制外泌体分泌与PD-L1抗体治疗相结合时，效果最佳，为提高PD-L1疗效提供了有前景的策略。

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